Il diabete dell’adulto (meglio definito come di tipo 2) è una malattia molto diffusa e in continua crescita (si prevedono per il 2030 più di 400 milioni di pazienti al mondo). 

Le cause sono multifattoriali, tanto da non essere considerata un’unica malattia ma un insieme di differenti sindromi, anche se la familiarità è particolarmente importante: circa il 40% dei diabetici di tipo 2 ha parenti di primo grado (genitori o fratelli) affetti dalla stessa patologia.

Il diabete di tipo 2 è caratterizzato dalla combinazione di riduzione dell’entrata del glucosio all’interno delle cellule (detta insulino resistenza) e dall’alterata secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche, fino all’esaurimento delle stesse.

La cronica esposizione dei tessuti e dei vasi al glucosio in eccesso porta alle maggiori complicanze:

• retinopatia
     
• nefropatia
     
• neuropatia
     
• aterosclerosi a     carico dei vasi del cuore (coronarie), dei vasi afferenti al cervello (carotidi) e delle arterie degli arti inferiori
     
• disfunzione sessuale
     
• aumentata predisposizione per le infezioni
  

Il trattamento iniziale per il diabete di tipo 2 è la metformina, che riduce la produzione di glucosio da parte del fegato. Vista la frequenza degli effetti collaterali e la progressiva riduzione di efficacia la ricerca si è prodigata per sintetizzare farmaci in associazione o in sostituzione.

1) Farmaci attivi sul sistema delle incretine

Le incretine sono peptidi di origine intestinale coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio; comprendono il peptide–1 glucagone–simile (GLP–1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).

Questi ormoni stimolano la secrezione d’insulina in modo glucosio-dipendente (maggiore è la quantità di glucosio circolante più vengono prodotti), rallentano lo svuotamento gastrico e aumentano il senso di sazietà. 

I farmaci che mimano l’attività del GLP-1 (GLP1-a) sono:

• Liraglutide
     
• Dulaglutide
     
• Semaglutide        
  

Questi farmaci, oltre a non causare crisi ipoglicemiche, aumentano il senso di sazietà, diminuiscono il peso corporeo e la pressione arteriosa; è inoltre dimostrato che riducono i il rischio cardiovascolare globale.

La somministrazione è per via sottocutanea giornaliera, anche se vi è una preparazione retard a somministrazione settimanale.

L’effetto collaterale più comune è la nausea, meno comuni vomito e diarrea; i disturbi tendono a ridursi proseguendo la terapia.

L’attività del GLP–1 e del GIP è inibita dall’enzima DPP–4 (dipeptil-peptidasi 4) che li degrada rapidamente a metaboliti inattivi.

I farmaci inibitori della DPP-4 (DPP4-i) sono:

• Sitagliptin        
     
• Vildagliptin
     
• Saxagliptin        
     
• Linagliptin        
  

Questi farmaci sono somministrati per bocca e esistono sia da soli che in combinazione con la metformina; non sembrano avere effetto sul peso corporeo e sulla pressione arteriosa.

I principali effetti collaterali sono un aumento dell’incidenza di pancreatiti e di dolori articolari.

2) SGLT-2:Inibitori reversibili del co-trasportatore sodio–glucosio 2(SGLT-2i)

Il trasportatore recupera dal rene lo zucchero e lo riporta nel sangue; gli inibitori impediscono questo riassorbimento, quindi lo zucchero rimane nelle urine (il che provoca un aumento del volume urinario) e si abbassa nel sangue; si assumono per via orale, esistono in preparazioni singole o associate a metformina. Inducono calo ponderale e calo della pressione arteriosa riducendo il rischio di scompenso cardiaco.

I principi attivi sono

• Empagliflozin        
     
• Canagliflozin        
     
• Dapagliflozin
  

Gli effetti collaterali più comuni sono le infezioni genitali di origine fungina e le infezioni delle vie urinarie, e disidratazione nei soggetti anziani; complicanza particolarmente insidiosa nei primi mesi di trattamento è la chetoacidosi diabetica, che impone l’interruzione del farmaco.

Dagli studi più recenti la classe che ha riportato una maggior diminuzione dei livelli medi di glicemia (indicati dal dosaggio di una sostanza nel sangue, l’emoglobina glicata) è quella dei GLP1-a, seguita dai SGLT-2i e da ultimo dai DPP-4i.

L’utilizzo degli analoghi del GLP-1 è raccomandato nei pazienti con diabete tipo 2 e malattia aterosclerotica accertata, come pregresso infarto del miocardio, angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, ma anche ictus ischemico o vasculopatie dei vasi periferici.

Gli SGLT-2i invece, sono raccomandati nei pazienti che presentano scompenso cardiaco, con e senza malattia aterosclerotica delle coronarie, e per prevenire la progressione della malattia renale cronica.

Il farmaco di prima scelta è sempre la metformina, e in base alla presenza o no di problemi cardiovascolari andranno scelti di volta in volta uno dei nuovi farmaci, in associazione o in sostituzione della metformina; alcuni dei nuovi farmaci sono anche associabili fra loro, e questo permette una grande possibilità di scelta e di personalizzazione; solo se la glicemia non raggiunge livelli soddisfacenti bisognerà considerare la terapia insulinica.

La personalizzazione della terapia è l’obiettivo che i ricercatori di tutto il mondo stanno perseguendo per dedicare a ogni singolo paziente i propri farmaci, massimizzando l’efficacia e riducendo gli effetti collaterali, per controllare al meglio una delle patologie più diffuse e gravi della nostra società.