Uno studio recente ha dimostrato che il colesterolo presente nelle membrane cellulari può interferire con la funzione di un’importante proteina della membrana cerebrale, interagendo in un modo in precedenza sconosciuto.

Un risultato che suggerisce nuove possibilità per la cura di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer.
Questa scoperta è stata fatta da un gruppo di ricercatori provenienti dall’Istituto di Ricerca Medica del Mar (IMIM) e dall’Istituto di Fisica e Biofisica Medica della Facoltà di Medicina dell’Ospedale Charité di Berlino e pubblicato nella rivista Nature Communications.

Colesterolo e proteine della membrana cerebrale

Stando alla ricerca, il colesterolo sarebbe in grado di regolare l’attività del recettore dell’adenosina, invadendolo e accedendo al sito attivo.
Il recettore dell’adenosina appartiene alla famiglia GPCR (recettori accoppiati alle proteine G), un grosso gruppo di proteine ​​localizzate nelle membrane cellulari, che hanno un ruolo chiave nella trasmissione dei segnali e nella comunicazione tra le cellule.

I GPCR sono quindi coinvolti nella maggior parte dei processi fisiologici importanti, tra cui l’interpretazione di stimoli sensoriali come la visione, l’odore e il gusto, la regolazione del sistema immunitario e infiammatorio e la modulazione del comportamento.

“Il colesterolo è una componente essenziale delle membrane neuronali, dove i GPCR risiedono insieme ad altre proteine. È interessante notare che i livelli di colesterolo nella membrana sono alterati in malattie come Alzheimer, dove i GPCR come il recettore dell’adenosina svolgono un ruolo chiave” spiega Jana Selent, a capo del gruppo di ricerche GPCR Drug Discovery presso il GRIB, un programma congiunto tra l’Istituto Medico di Ricerca di Hospital del Mar (IMIM) e Universitat Pompeu Fabra (UPF).

E aggiunge “Questo studio ha dimostrato che il colesterolo può esercitare un’azione diretta su questa importante famiglia di proteine ​​nelle membrane neuronali, i GPCR, e stabilisce la base per un percorso di interazione fino ad oggi sconosciuto tra la membrana cellulare e le proteine” .

Il nuovo ruolo del colesterolo

Finora si pensava che il colesterolo della membrana cerebrale potesse regolare l’attività di queste proteine attraverso due meccanismi: alterando le proprietà fisiche della membrana o legando alla superficie della proteina.

Tuttavia, entrambe queste opzioni prevedevano che il colesterolo potesse esercitare solo un’azione modulatoria dall’esterno della proteina.

Utilizzando simulazioni molecolari di ultima generazione, i ricercatori sono stati in grado di rilevare che il colesterolo può lasciare la membrana neuronale e entrare nel recettore dell’adenosina, in particolare accedendo al sito attivo del recettore.

Con queste informazioni e in collaborazione con Dr. Mairena Martin e il dottor José L. Albasanz dell’Università di Castilla-La Mancha, è stato progettato un protocollo sperimentale che utilizza saggi di cellule per dimostrare che il colesterolo è in grado di modulare l’attività di questo recettore e accedere al suo interno.

“I livelli di colesterolo nelle membrane cellulari potrebbero avere un effetto più diretto rispetto a quanto precedentemente pensato sul comportamento delle proteine ​​chiave nelle malattie del sistema nervoso centrale. In particolare, i livelli elevati di colesterolo della membrana come quelli presenti nei pazienti di Alzheimer, probabilmente bloccano il recettore dell’adenosina che potrebbe essere correlato ad alcuni sintomi osservati in questa malattia” spiega Ramón Guixà González, ricercatore post-dottorato presso l’Istituto di Fisica Medica e Biofisica presso la Facoltà di Medicina dell’Ospedale Charité di Berlino.

“Anche se altri studi sono necessari per dimostrare questa relazione, questo lavoro fornisce conoscenze fondamentali che potrebbero essere utilizzate in futuro nello sviluppo di nuove molecole che, come il colesterolo, hanno la capacità di entrare nel recettore e modularne l’attività“, afferma il ricercatore.

I risultati di questo studio rappresentano un cambiamento di paradigma nel rapporto tra colesterolo di membrana e GPCR nel sistema nervoso centrale e aprono nuovi percorsi di ricerca nei campi in cui la relazione colesterolo-GPCR è essenziale.

Sembra inoltre che il percorso di accesso del colesterolo nel recettore sia un’impronta evolutiva. È quindi necessario scoprire se il meccanismo molecolare descritto sia presente in altri GPCR e quindi potenzialmente coinvolto in un’ampia gamma di malattie del sistema nervoso centrale.

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Fonti:

Ramon Guixà-González et al., Membrane cholesterol access into a G-protein-coupled receptor, Nature Communications, 2017